Der 1760 in Basel geborene alemannische Mundartdichter Johann Peter Hebel ist Namenspatron dieser Strasse. Das Haus an der Hebelstrasse 3 galt für lange Zeit fälschlicherweise als Hebels Geburtshaus, bis 1926 Fritz Liebrich das Haus am Totentanz 2 als tatsächliches Geburtshaus auswies.
Die Strasse entstand auf einem Hofgut, das zum so genannten Pfaffenhof (später Offenburgerhof) gehörte. Anlass bot der um 1289 erfolgte Einbezug ihres Gebiets mitsamt dem Petersplatz in die Befestigung der Vorstädte zu Spalen und vor dem Kreuztor. Hof und Hofgut, beides ein kaiserliches Lehen, nannte man nach ihren Besitzern, der ritterlichen Familie der Pfaffen. Der Hof selbst stand noch innerhalb der um 1200 erbauten Stadtmauer, das Hofgut lag ausserhalb. Die durch die Errichtung von Häusern im 14. Jahrhundert entstandene und noch bis zum Bau der dritten Stadtmauer Ende des 14. Jahrhunderts vor der Stadt liegende Strasse kommt erstmals in einer Urkunde von 1349 als "phaffen vorstatt" vor, 1354 dann als "nüwe vorstatt by sant peter". Durch Latinisierung des Familiennamens der Pfaffen (Clerici) taucht die Strasse auch als "Suburbium Clericorum" auf, durch Latinisierung von "Neue Vorstadt" als "Suburbium civitatis novum". Den Namen "Neue Vorstadt" trug die Strasse bis 1871.
Das Antlitz der heutigen inneren Hebelstrasse hat sich mit den neuen Spitalbauten stark gewandelt. Eine ganze Zeile gotischer Häuser auf der rechten Strassenseite ist niedergelegt worden, und geblieben sind an ihrem Anfang und Ende die Bauten des Markgräflerhofes und des Holsteinerhofes, mit denen der Barock in Basel seinen Einzug hielt. Heute steht glücklicherweise auch der Holsteinerhof noch, der vorübergehend bei der Projektierung der Spital-Grossgarage 1952 ebenfalls vom Abbruch bedroht war.
Das Ende der seinerzeitigen "Neuen Vorstadt" war einst einer der stillsten Winkel unserer Stadt; denn bis im 19. Jahrhundert fehlte auf dieser Seite der Vorstadt ein Ausgang ins Freie. Kleinere und grössere Reg- und Krautgärten dehnten sich hier aus, und in den idyllischen Häuschen in ihrer Mitte fanden die Bewohner des Abends erholsame Entspannung von ihrem Tagewerk. Die Strasse war also eine Sackgasse, sie endete vor den Toren eines Bürgerhauses, das an den so genannten Schanzenberg gebaut war, wie man das auf dem Bild gut sieht. Der Schanzberg eignete sich Winter übrigens ausgezeichnet zum Schlitteln; dieses Treiben wurde jeweils von Frau Emilie Burckhardt-Gemuseus beobachtet, und raste ein Bube köpflings den Hügel hinunter, dann tadelte sie diesen mit den Worten: "Wart, y sag's dynere Mamme! Du schtirbsch emool kai nadyrlige Dood!"
Bekannte Häuser in der "Neuen Vorstadt" sind vor allem die auf der rechten Strassenseite stehenden monumentalen Gebäude; darunter vor allem der oben erwähnte Palais des Markgräflerhofs, der ab 1836 in den Neubau des Bürgerspitals mit einbezogen wurde, und der Holsteinerhof am anderen Ende der Strasse, der 1752 als erster Barockbau Basels errichtet wurde. Die anderen rechtsseitigen Gebäude zwischen dem Markgräflerhof und dem Holsteinerhof wurden nach den Plänen der Spitalneubauten niedergelegt.